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D.Schuppan教授:肝纤维化治疗及RNA干扰药物的前景

编辑: 时间:2016-05-06 15:10 点击: 来源:国际肝病

  近年来,随着肝纤维化和分子机制研究逐渐深入,人们已逐渐认识到识别肝纤维化过程中的关键因子有助于设计新药,并改变其治疗策略。本届AASLD年会上,肝纤维化 Special Interest Group (SIG) 邀请了国际著名肝纤维化研究专家、德国美因茨大学医学中心Detlef Schuppan教授做了两场关于肝纤维化转化医学应用的专题报告。会后,本刊对Schuppan教授进行了专访,请他先容目前抗肝纤维化治疗取得的最新进展。

肝纤维化治疗及RNA干扰药物的前景

  肝纤维化多元化机制决定了抗纤维化需要联合治疗的策略

  肝脏及其他器官的纤维化是一个非常复杂的、由多分子同时参与的过程。在肝纤维化的治疗策略上,大家有很多的候选分子,通过针对不同靶点的联合治疗,不仅可以增强抗纤维化作用,而且药物的不良反应也可以减少。目前,肌成纤维和星状被认为是肝纤维化的主要效应,它们沉积了大部分的结缔组织或瘢痕组织。同时,尤其在纤维化的进展中发挥重要作用,通过它可以诱导晚期纤维化的转归。此外,其他靶点如受损的肝组织也需要大家的关注,因为受损肝组织在脂肪肝等、病毒感染的状态下对肝纤维化也有重要影响。举例来说,研究证实积极的抗病毒治疗(HBV、HCV)有助于减少肝纤维化。

  抗纤维化药物的临床研究进展

  过去,动物实验的主要问题是动物模型缺乏标准化。例如,一项超过400例样本的大型临床研究证实PPARγ激动剂farglitazar对HCV相关的纤维化是无效的。该研究发表在2010年的Gastroenterology杂志,这就是一个由于临床前研究缺乏标准化而造成的临床试验的失败的典型案例。大家需要建立一套标准化的实验操作流程,这也是大家为抗纤维化药物的临床前研究所做的准备工作。

  目前Schuppan教授及其团队正在进行有关LOXL2抑制性抗体的研究,它通过阻断胶原交联而产生抗纤维化的作用,预计将在一年内公布结果。这是一项设计精良的大型临床试验,将提供该药物疗效(基于组织活检)的一线数据。

  抗纤维化治疗新药——RNA干扰药物前景广阔

  过去几年里,无论在反义RNA领域还是在siRNA技术方面都有了革命性的进展。现在大家有了很多高效且没有显著副作用的新型药物,它们的靶向性非常好。研究表明,通过体外注射(大多数为静脉注射或静脉续滴),可以观察到其肝脏靶向的效率很高。目前,这方面的应用已在临床前研究中证实,且正在进行脂代谢疾病(例如高胆固醇血症)、凝血功能障碍和NASH等肝病治疗的临床验证。目前,人们已经积累了siRNA药物治疗肝病的I~III期临床研究结果,充分显示了这类药物对于常规药物治疗无效的如家族性高甘油三酯血症、高胆固醇过剩综合征以及LDL受体缺乏患者具有良好的疗效。

  Schuppan教授特别谈到他的课题小组在siRNA药物方面也取得了一些进展,他们利用纳米级粒子输送系统,将药物直接靶向干扰1型胶原等瘢痕组织相关分子。此外,他们还在凝血障碍方面的有相关的研究数据,Schuppan教授认为大家实现直接抗纤维化治疗指日可待,他相信在本届AASLD年会上,除了临床前的数据以外,还将看到进一步的临床相关数据。

  如何设置抗纤维化药物试验的临床终点?

  Schuppan教授先容说:“目前,有很多制药企业对间接、直接抗纤维化药物很感兴趣,他们经常与大家讨论如何设计实验方面的问题。他们期待从临床试验中能够获得充分的理论证明,从而可以慎重决定是否进行第III期临床试验,因为一旦进入III期临床,他们需要投入长期的时间和财力。”

  Schuppan教授认为可以通过应用多种学标志物替代组织活检,来验证某种药物或者药物与药物的联合的疗效,从而可以相对缩短药物试验的进程。关于可作为临床主要研究终点和次要研究终点的学标志物,正在进行许多相关的研究,以证实它们在肝纤维化进展或逆转中的标记作用。

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